Kooperationsnetz-TIPS

Kontakt   Impressum   Nutzungsbedingungen
 
 

Ärzteforum: Indikationen

Stand der Informationen: Juni 2005
(Diese Informationen liegen auch als gesondertes Dokument vor!)

Die folgende Tabelle stellt eine Übersicht der Indikationen und Einschränkungen für eine TIPS-Anlage dar. Weiteres siehe auch unter:

Rössle M. TIPS: an update. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2004;18:99-123.

Tabelle 1

Die in der Tabelle angegebenen Evidenzgrade sind wie folgt definiert: I: Mehrere gut durchgeführte randomisierte und kontrollierte Studien (RCT). II: Mindestens eine große und gut durchgeführte randomisierte oder nicht randomisierte Studie. III: Klinische Erfahrung, deskriptive Studien oder Berichte von Expertenkommittes. IV: Keine klare Evidenzbasis.

Therapie der Varizenblutung

Im Krankheitsverlauf des Zirrhosepatienten sind hinsichtlich des Symptoms „Ösophagusvarizenblutung“ drei Stadien zu unterscheiden:
  1. Das frühe Stadium vor der Erstblutung. Die in diesem Stadium eingeleitete Behandlung wird als „Primärprophylaxe“ bezeichnet.
  2. Die akute Varizenblutung, die der „Akuttherapie“ bedarf, und
  3. Die Phase nach überstandener akuter Blutung, in der versucht wird, die Rezidivblutung zu verhindern („Sekundär-prophylaxe“).
Patienten mit Varizen ohne bisherige Blutung: Primärprophylaxe
Patienten mit Ösophagusvarizen ohne bisherige Blutung haben ein mittleres Risiko von 25%, innerhalb von 24 Monaten eine Ösophagusvarizenblutung zu erleiden. Nichtselektive Betablocker sind kosteneffektiv und reduzieren das Blutungsrisiko um etwa 50% und die Mortalität um 25%. Die endoskopische Varizenligatur stellt bei sehr blutungsgefährdenden Varizen eine Ausnahmetherapie dar. Ein TIPS ist prinzipiell nicht indiziert, falls nicht ganz zwingende Gründe hierfür sprechen.

Therapie der akuten Varizenblutung
Bei der akuten Varizenblutung hat zunächst die Stabilisierung von Herz- und Kreislaufsystem und Atmung Vorrang. Zusätzlich senkt die Verabreichung eines Antibio-tikums (z.B. 2 x 400 mg Norfloxacin oder 1000 mg/Tag Ciprofloxacin über 4-10 Tage) die Mortalität signifikant und verbessert die Wirksamkeit der Blutstillungsmaßnahmen.

Die aktuelle Standardtherapie besteht aus Terlipressin (1-2 mg/4 Stunden s.c. oder i.v.) oder Octreotide (50 µg/h i.v. nach 250 µg Bolus) und/oder aus der endoskopischen Therapie. Sie führt bei 90% der Patienten zum Blutungsstopp. Bei der Wahl des Medikamentes ist nach neuester Studienlage dem Terlipressin der Vorzug einzuräumen. Hinsichtlich der Ligaturbehandlung liegen für die akute Blutung noch keine vergleichenden Studien vor. Für die Embolisationbehandlung mit Histoacryl liegt lediglich eine vergleichende Studie vor, die bei gleicher Hämostaserate eine signifikant geringere Rezidivblutungsrate zeigte, wenn die Skleotherapie mit einer Histoacrylinjektion kombiniert wurde (10% versus 44% bei alleiniger Sklerotherapie während der ersten 10 Monate). Die zusätzliche Therapie mit Medikamenten (Terlipressin, Octreotide, Somatostatin) nach erfolgreicher endosko-pischer Blutstillung verringert zwar die Rate an frühen Rezidivblutungen (5 Tage), nicht jedoch die Mortalität.

Indikation für TIPS
Eine klare Definition des Versagens der medikamentösen und endoskopischen Therapie ist unerlässlich, um die nachfolgenden Therapieschritte zu planen und rechtzeitig einzuleiten, bevor es zum irreversiblen Multiorganversagen kommt. Gemäß der Übereinkunft in Baveno ist das Versagen der Standardtherapie gegeben, wenn eine anhaltende Blutung vorliegt, oder wenn eine klinisch signifikante Rezidivblutung (Hb-Abfall > 2 g/dl, Transfusionsbedürftigkeit, Schock) während eines Zeitfensters von 48 Stunden nach Klinik-aufnahme auftritt (De Francis R. Updating Consensus in Portal Hypertension: Report of the Baveno III Consensus Workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. J Hepatology 2000;33:846-52). Die Mortalität beträgt dann bis zu 80%, weshalb jetzt die Indikation zu einer sofortigen TIPS-Implantation gegeben ist. Eine überbrückende Ballontamponade ändert an der Indikation zum TIPS nichts, auch wenn sie zu einem Blutungsstopp und zwischenzeitiger Stabilisierung des Patienten führen sollte. Die Ergebnisse der TIPS-Anlage mit einer Hämostaserate von 97 bis 100%, einer Rezidivblutungsrate von 16-30% und einer Überlebensrate von 45-83% können positiv bewertet werden.

Wenn die enge Definition des Versagens der Standardtherapie nicht berücksichtigt wird, kann der Zeitpunkt für eine Notfall-TIPS-Implantation rasch überschritten werden. Dies ist der Fall, wenn bereits Koma, Sepsis, Beatmungsnotwendigkeit oder Nierenversagen eingetreten sind. Bei diesen Patienten beträgt die Mortalität unabhängig von den weiteren Therapiemaßnahmen nahezu 100%.

Beim Nachweis von Magenvarizen als Blutungsquelle ist die endoskopische Histoacrylinjektion besser, als die Ligaturbehandlung hinischtlich Hämostase (87 vs 45%, p=0.03), Rezidivblutung (31 vs 54%, p=0.0005) und Mortalität (29% vs 48%, p=0.05). Wenn diese Therapie versagt, ist die sofortige TIPS-Implantation indiziert. In dieser Situation ist der Notfall-TIPS sehr effektiv (90% Hämostase) und zeigt eine gute Überlebenswahrscheinlichkeit.

Sekundärprophylaxe
Nach der ersten Varizenblutung tritt mit 80%iger Wahrscheinlichkeit eine Rezidivblutung innerhalb von 2 Jahren mit einer Letalität von etwa 30% auf, so dass eine Sekundärprophylaxe zwingend erforderlich ist. Wie in einer Metaanalyse mit 12 Studien gezeigt wurde, reduziert die Therapie mit einem nicht-selektiven Betablocker (z.B. Propranolol) das Rezidivblutungsrisiko von 55% auf 37% und die Mortalität von 33% auf 26%. Diese Behandlung sollte deshalb, wenn immer möglich, erfolgen. In den letzten Jahren hat die endoskopische Ligatur die Sklerotherapie verdrängt, da sie effektiver ist und weniger Nebenwirkungen aufweist. Trotz des im Vergleich zur Sklerotherapie besseren Abschneidens der Ligaturbehandlung konnte gezeigt werden, daß die kombinierte medikamentöse Therapie, bestehend aus einem ß-Blocker (Nadolol) und Isosorbidmononitrat, sowohl hinsichtlich Rezidivblutung (33% versus 49%, p<0.04), als auch 2-Jahres Überleben (74 versus 65%) der Ligatur überlegen ist. Diese Ergebnisse wurden durch eine zweite Stude mit 102 randomisierten Patienten bestätigt. Eine dritte Studie an 121 Patienten zeigte eine größere Effektivität der Ligatur (20% versus 42% Rezidivblutungen), jedoch ebenfalls keinen Unterschied im Überleben.

Zur Beantwortung der Frage, ob der TIPS die gängige Standardtherapie ersetzen kann, wurden 11 randomisierte Studien durchgeführt, deren Ergebnisse in 2 Meta-Analysen ausgewertet wurden. Die an insgesamt 750 Patienten gewonnenen Daten sind in der nachfolgenden Abbildung zusammengefasst. Sie zeigen eine signifikant niedrigere Rezidivblutungsrate von 19% für TIPS im Vergleich zu 47% für die Endoskopie (OR 3,8, 95% CI 2,8-5,2; p < 0.001) bei gleicher Überlebensrate für beide Verfahren. Umgekehrt verursacht der TIPS im Gegensatz zur endoskopischen Therapie ein höheres Enzephalopathierisiko (34 % bei TIPS versus 19% nach Endoskopie; OR 0,43, 95% CI 0,30-0,60; p < 0.001). So führt die TIPS-Anlage bei 1 von 8 Patienten zu einer de novo oder Verschlechterung einer vorbestehenden hepatischen Enzephalopathie. Dies begründet, daß der medikamentösen und/oder endoskopischen Therapie in der Regel der Vorrang gegeben werden und der TIPS erst bei Versagen dieser Maßnahmen (Rezidivblutungen) zum Einsatz kommen sollte. Es muß an dieser Stelle eingeräumt werden, daß in der Vergangenheit häufig zu große Shunts mit unnötig starker Senkung des portosystemischen Druckgradienten geschaffen wurden. Es ist inzwischen nachgewiesen worden, daß geringere Senkungen des Gradienten um 20-50% ausreichen, um eine Rezidivblutung wirksam zu verhindern. Das starre Ziel, den Gradienten auf < 12 mm Hg abzusenken, sollte aus diesem Grunde auch bei der Anlage eines TIPS verlassen werden. Die generelle Anlage dünnlumiger Shunts (z.B. 8 mm Durchmesser) wird zu einer Reduzierung der hepatischen Enzephalopathierate führen. In den genannten Studien mußte die Ligaturtherapie bei etwa 20% der Patienten wegen starker Blutungen verlassen und eine TIPS-Implantation vorgenommen werden. Eine klare Übereinstimmung, wann dieses „cross over“ stattfinden soll, gibt es zur Zeit nicht.

enceph
Ergebnisse einer Meta-Analyse der randomisierten Studien zum Verleich von Ligaturbehandlung (plus Propranolol) und TIPS (Papatheodoridis et al. Hepatology 1999; 30: 612-22).

Zusammenfassende Bewertung
Die nachfolgende Tabelle faßt die Therapiemodalitäten der Varizenblutung zusammen. Die medikamentöse Behandlung steht hierbei am Anfang, gefolgt von der endoskopischen Therapie. Der TIPS sollte als Reservetherapie bei unstillbarer akuter Blutung oder schweren Rezidivblutungen trotz kompetent durchgeführter medikamentöser und endoskopischer Therapie eingesetzt werden. Befolgt man diese strikten Indikationskriterien, dann benötigen bei der akuten Blutung etwa 10% und bei der Sekundärprophylaxe etwa 20% der Patienten einen TIPS. In der Primärprophylaxe besitzt der TIPS keinen Stellenwert.



Der Aszites entseht durch eine unphysiologische Zunahme des transkapillären Filtrationsvolumens im Bereich des Bauchraumes. Hierbei spielt die portale Hypertension sicherlich die Hauptrolle. Ein weiterer wichtiger Faktor ist der verminderte intravasale onkotische Druck, eine Folge des Albumindefizits bei Zirrhosepatienten. Es ist entscheidend für die anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron -und Sympathikussystems verantwortlich, welches der, im Rahmen der portale Hypertension auftretenden, systemisch/splanchnischen Vasodilatation entgegenwirken soll.

Von einem refraktären Aszites spricht man, wenn bei einer kochsalzarmen Diät (etwa 2 g NaCl pro Tag) und einer Diuretikatherapie in der für den individuellen Patienten tolerierbaren Maximaldosierung (Furosemid bis 160 mg/Tag plus Spironolacton bis 400 mg/Tag) der Aszites nicht ausgeschwemmt werden kann, bzw. wenn ein frühzeitiges Rezidiv dadurch nicht verhindert werden kann. Der in der Folge auftretende Spannungsbauch, der gelegentlich mehr als 20 L Flüssigkeit enthalten kann, beeinträchtigt die Lebensqualität erheblich und ist mit einem schlechten Einjahresüberleben von unter 50% assoziiert. Deshalb muss bei diesen Patienten die Indikation zu einer Lebertransplantation geprüft werden.
Bei der Mehrzahl der Patienten, die auf die diätetische und diuretische Therapie nicht mehr ansprechen, ist die Transplantation aus verschiedenen Gründen (persistierender Alkoholabusus, hohes Alter, schlechter Allgemeinzustand, hepatozelluläres Karzinom u.a.) ausgeschlossen. Für sie ist die wiederholte, großvolumige Parazentese von mindestens 4-5 Litern, zusammen mit der Fortsetzung der diätetischen und diuretischen Behandlung, die Therapie der ersten Wahl. Sie verbessert sofort die durch den Aszites bedingten klinischen Symptome (Zwerchfellhochstand, Atemnot), lässt aber wesentliche Begleitprobleme wie die Umbilikalhernie, die spontan bakterielle Peritonitis, und den hepatischen Hydrothorax unberücksichtigt. Im Falle des hepatorenalen Syndroms ist sogar mit einem negativen Effekt der Parazentese zu rechnen. Ein Anstieg der Plasma-Renin Aktivität um mehr als das 2-fache, gemessen 6 Tage nach der Parazentese, kündigt die Unverträglichkeit der Parazentese an und kann als Marker für ein drohendes hepatorenales Syndrom gewertet werden. Die Verabreichung von Humanalbumin (etwa 40 g), während oder kurz nach der großvolumigen Parazentese, reduziert den negativen Effekt der Parazentese, der als „postparacentesis circulatory dysfunction“ bezeichnet wird von 30% auf 15%, hat jedoch keinen Einfluß auf die Mortalität, was die Verabreichung von Albumin in Frage stellt.

TIPS bei refraktärem Aszites und assoziierten Komplikationen
Da der Aszites im Wesentlichen die Folge der portalen Hypertension ist, ist die Dekompression durch portosystemische Shunts erfolgreich. Der Effekt des TIPS auf den refraktären Aszites wird durch 9 Kohortenstudien belegt, die eine durchschnittliche Ansprechrate von 75% zeigen. Außerdem konnte gezeigt werden, daß der TIPS den Ernährungszustand, den Child-Pugh score und die Lebensqualität verbesserte. In jüngster Zeit wurden 5 randomisierte Studien publiziert, deren Ergebnisse in nachfolgender Tabelle zusammengefaßt sind. Zwei dieser 5 Studien zeigen eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit im TIPS-Arm. Die Inzidenz der hepatischen Enzephalopathie ist nicht signifikant unterschiedlich. In einem Teil der Arbeiten waren Bestimmungen der Nierenfunktion und renalen Hormone durchgeführt worden. Auch hier ist eine wesentliche Verbesserung durch den TIPS zu sehen.


Gepoolte Daten aus 5 randomisierten und kontrollierten Studien zum Vergleich von Parazentese und TIPS bei Patienten mit refraktärem Aszites.

Im Gegensatz zu der Parazentese wirkt sich der TIPS auch günstig auf sämtliche Begleitphänomene des Aszites sowie auf begleitende Blutungskomplikationen aus. Große Umbilikalhernien können durch Mazaration und Ruptur ein lebensbedrohliches Problem darstellen. Ihre chirurgische Versorgung ist nach einer TIPS-Anlage im allgemeinen problemlos möglich. Das Auftreten einer spontan bakteriellen Peritonitis wird reduziert. Auch der hepatische Hydrothorax, der bei etwa 10% der Patienten mit therapierefraktärem Aszites angetroffen wird und durch die aszitesbedingte Überdehnung des Zwerchfells hervorgerufen wird, spricht gut auf die TIPS-Anlage an. Die Ansprechraten entsprechen mit etwa 70% jenen der Aszitespatienten. Die 1-Jahres-Überlebensrate von 50% muß als sehr positiv für diese Patientengruppe gewertet werden.

Etwa 20% der Aszitespatienten entwickeln innerhalb von 1 Jahr ein hepatorenales Syndrom (HRS) und 40% innerhalb von 5 Jahren. Die durchschnittliche Lebenserwartung dieser Patienten ist auf Wochen bis wenige Monate limitiert. Hierbei ist die Prognose des langsam progredienten oder stationären HRS (Typ 2) günstiger, als jene des rasch progredienten HRS (Typ 1). Beide Formen sind Folge der splanchnischen und peripheren Vasodilatation mit ihren entsprechenden Konsequenzen. Wie die nachfolgende Abbildung verdeutlicht, greift der TIPS an mehreren Punkten in dieses Geschehen positiv ein: Er vermindert das Filtrationsvolumen durch Senkung des Pfortaderdruckes. Er bewirkt auch eine rasche Steigerung der Natriumexkretion und wirkt der Aktivierung vasokonstriktiver Hormone, insbesondere dem RAAS, entgegen.


Pathophysiologie der Aszitesentstehung und Angiffspunkte des TIPS zur Verbesserung von Aszitesbildung und Nierenfunktion.

Zusammenfassende Bewertung
Die Studienlage ergibt die unten dargestellte Therapieempfehlung. Diese Stufentherapie wird auch in ähnlicher Form durch den International Ascites Club vorgeschlagen (Moore KP, Wong F, Gines P, Bernardi M, Ochs A, Salerno F, et al. The management of ascites in cirrhosis: report of the consensus conference of the International Ascites Club. Hepatology 2003;38:258-66). Nach mehrfach durchgeführten Parazentesen und Optimierung der diätetischen Maßnahmen und diuretischen Therapie kann die Parazentese fortgesetzt werden, wenn der Aszites nicht allzu rasch nachläuft (etwa 6 Parazentesen pro Jahr) und keine schweren zusätzlichen Komplikationen auftreten. Werden Parazentesen in hoher Frequenz (>1 mal pro Monat) nötig und/oder treten zusätzliche, durch den TIPS positiv zu beeinflussenden Komplikationen auf, ist die TIPS-Anlage nicht zuletzt auch aus Gründen der Verbesserung der Lebensqualität zu erwägen.


Therapeutischer Algorithmus bei Patienten mit therapierefraktärem Aszites.